Ekspertviden
Hvor langt er genteknologien?
Genteknologien har udviklet sig med raketfart de seneste 20 år. Hvor der før var store bivirkninger ved behandlingerne, kan man i dag arbejde mere præcist. Men hvor tæt er man på at kunne behandle alvorlige sygdomme?
Thomas G. Jensen har arbejdet med genetik lige siden medicinstudiet, og har været med til at udvikle grundlaget for de genterapier, som benyttes i dag. ”Jeg har altid været fascineret af genetik. Det er enormt spændende og samtidig meget enkelt. Alle gener består af fire slags molekyler, og de er alle i princippet opbygget ens, lige meget om det er gener fra dyr, planter eller mennesker. Vi kan derfor reelt bruge de samme metoder til at undersøge gener fra helt forskellige arter. Det er fascinerende, at gener er så relativt enkle, men samtidig styrer, eller har indflydelse på, næsten alt.”
Selvom generne er små, så er de nogle meget lange molekyler, der ligner små sammenrullede trappestiger. Hvis du ruller dem ud, er de faktisk flere cm. lange. Man har kaldt dem ”livets bog”, fordi de fortæller rigtig meget om livet, og ikke mindst har indflydelse på rigtig meget af livet. De fleste af os har fejl i nogle af vores gener. Nogle gendefekter fører til sygdomme, nogle disponerer, og andre opdager du aldrig.”
Det viste sig at være en hel del sværere, end vi regnede med. Genterapi var ikke bare en mirakelkur. Bivirkningerne viste sig at være voldsomme, og de fleste behandlinger havde ingen effekt. Terapien blev brugt til patienter, hvor vi vidste, hvilke gener, der forårsagede deres sygdomme. Forsøgene gik ikke ud på at reparere eller erstatte de syge gener, men at tilføre raske versioner af de pågældende gener. Et af problemerne var, at patienternes immunsystem reagerede kraftigt, hvilket udløste alvorlige sygdomme som fx kræft. Årsagen var, at de gener, som blev tilført via genterapien, forstyrrede nogle af patienternes egne gener, så cellernes vækst ikke længere var under kontrol. Så lykken var ikke gjort ved blot at tilføre raske gener. Siden er der udviklet langt bedre, og meget mere præcise, metoder. Ud af de 6 mia. byggesten, mennesket har i sin DNA, kan man i dag finde - og korrigere – lige præcis den ene byggesten, man gerne vil korrigere.”
Thomas G. Jensen kalder det for at ”klippe-klistre”. Og selvom det mest af alt lyder som noget, familier hygger sig med op til jul, så er det et rammende udtryk for det, der sker. ”Vi kan faktisk reelt klippe-klistre i arvemassen. Med teknologien kan vi gå ind og klippe en celles DNA over på et helt bestemt sted. Det betyder, at vi kan klippe den del af genet væk, der indeholder fejlen. Vi kan også deaktivere et konkret gen eller indsætte et nyt stykke DNA. Ud over at kunne klippe præcist, benytter teknologien sig af, at cellers molekyler konstant reparerer skader. Derfor bliver hullet i det aktuelle gen nærmest automatisk lappet igen. CRISPR tøver jeg ikke med at kalde et gennembrud, fordi vi hurtigt og effektivt kan ændre de gener, der forårsager sygdom,” forklarer Thomas G. Jensen, og understreger endnu en gang, at teknikken langt fra er klar til at blive udrullet som standardbehandling.
”Status er, at de første forsøg er i gang med mennesker, som har sjældne, arvelige sygdomme, der fx kan give immundefekter. Det er nødvendigt at vide, hvilket gen, der er defekt, for at metoden kan bruges. Når det er sagt, så bliver vi klogere med raketfart lige nu, og jeg er faktisk ikke i tvivl om, at genterapi slår igennem til behandling af mange typer sygdomme – på et tidspunkt. Risikoen for bivirkninger gør, at det er vigtigt ikke blot at give los og bruge genændringer til både behandling og forebyggelse. De gavnlige effekter skal altid overstige risikoen for bivirkninger. Så derfor er det nødvendigt at tage ét skridt ad gangen.”
Grise er en god mulighed, fordi de har en størrelse, der matcher mennesker. ”Det er vigtigt, at et organ har den rette størrelse, så derfor er grises kropsvolumen ideel i forhold til at være donorer af organer til mennesker. Forskerne er i gang med at avle særlige smågrise til formålet. For at modvirke frastødning af organer, og bivirkninger i form af overførte vira og sygdomme, bliver grisene genmanipuleret med CRISPR-teknologien. Først forsøger forskere ved celle-forsøg at klippe de dele af genomet ud, der indeholder endogene vira, og som har betydning for frastødning. Resultatet er modificerede celler, som derefter bliver sat ind i befrugtede griseæg. De befrugtede æg bliver derefter lagt op i søernes livmoder, og når de så føder deres grise, er der udviklet grise, der kan benyttes til formålet. Forhåbentlig viser det sig at reducere risikoen for, at menneskekroppen afstøder organet fra grisen. Der er allerede udført dyreforsøg med at transplantere hjerte, nyre og bugspytkirtel. På trods af begyndervanskeligheder ser teknologien lovende ud.”
”Ved nogle typer af leukæmi er immunterapi kombineret med genterapi særdeles succesfuld. Det er den såkaldte CAR-T behandling, hvor lægerne bruger immunceller, der har fået ændret deres genetiske kode, så de bliver i stand til at finde – og dræbe – kræftceller. Et andet lyspunkt er behandling af den sjældne øjensygdom LCA, der kan medføre blindhed. Her ved vi hvilket gen, der er defekt, og derfor egner genterapi sig perfekt. Der findes mindst én dansk patient, der er blevet behandlet i England. Det er en fordel at behandle sygdommen tidligst muligt, så familier med denne sygdom gør klogt i at tale med deres læge om muligheden. Andre sygdomme, hvor genteknologien ser lovende ud, er visse blødersygdomme og muskelsygdomme. Selvom det er svært at spå, så er jeg sikker på, at flere er på vej,” lyder den opløftende melding fra Thomas G. Jensen.
”Der findes klare grænser for alt, der handler om at genmodificere befrugtede æg eller fostre. Vi kender ikke langtidseffekterne ved at skabe permanente ændringer i arvemassen hos mennesker. Det er også derfor, vi ikke bruger genteknologi til forebyggelse. For hvor går grænsen for, hvilke gen-designede individer, vi så vil se udviklet? Genterapi kan dybest set bruges til optimering af visse menneskelige egenskaber, og her er det, at dilemmaerne bliver store.
Genetikken har ændret grænserne for at reparere, forandre – og måske forbedre – den menneskelige organisme. Og den har åbnet et kig ind i fremtiden for vores risiko for sygdomme. Hvilke veje er der for behandling? For forebyggelse? Hvilke veje kan – og vil – vi gå? Den nye teknologi åbner for mange etiske dilemmaer, som skal tackles i tide.”
Genomet er din samlede arvemasse
Generne bestemmer rigtig mange ting. Om du bliver høj eller lav. Om du får blå eller brune øjne. Om du får rødt eller blondt hår. Og om du er disponeret for visse sygdomme. ”Den samlede arvemasse kalder vi genomet. Der er ca. 20.000 gener, og de findes i alle kroppens celler. Hver celle er i størrelsesordenen 10 mikrometer – dvs. 1/1000 millimeter – og indeni en celle er der en cellekerne, hvor langt det meste af den genetiske kode (DNA) gemmer sig. Dit DNA består af ca. 6 mia. byggesten. Halvdelen har du arvet fra din far, og halvdelen fra din mor.Selvom generne er små, så er de nogle meget lange molekyler, der ligner små sammenrullede trappestiger. Hvis du ruller dem ud, er de faktisk flere cm. lange. Man har kaldt dem ”livets bog”, fordi de fortæller rigtig meget om livet, og ikke mindst har indflydelse på rigtig meget af livet. De fleste af os har fejl i nogle af vores gener. Nogle gendefekter fører til sygdomme, nogle disponerer, og andre opdager du aldrig.”
Sygdomme kan ligge i generne
De færreste sygdomme er 100% arvelige, men rigtig mange sygdomme er påvirket af menneskets genetiske kode. Fx almindelige folkesygdomme som allergi og psykiatriske sygdomme – og nogle af de meget udbredte fysiske sygdomme som:- Hjerte-kar-sygdomme: Det er dokumenteret, at for lidelser som forhøjet kolesterol og åreforkalkning spiller generne en stor rolle. Ifølge Hjerteforeningen har personer med arveligt forhøjet kolesterol 13 gange større risiko for at udvikle åreforsnævring og hjerte-kar-sygdom end normalbefolkningen
- Diabetes: Ved både type 1 og type 2-diabetes er arv vigtig. Hvis din mor har type 1, er din risiko for at få det ca. 2%, og hvis din far har det, er din risiko 5%. Hvis begge dine forældre har type 1-diabetes, er din risiko 5-20%. Type 2-diabetes har også en vis arvelighed, men her spiller miljø og livsstil meget ind
- Kræft: Ved en række kræftformer kender man nogle af de kræftudløsende gener, der går i arv. Det gælder især brystkræft, kræft i æggestokkene, livmoderkræft og tarmkræft. Hvis du arver disse genvarianter fra dine forældre, har du en ret høj risiko for at udvikle sygdommen. Kræftens Bekæmpelse mener, at ca. 5% af alle kræfttilfælde skyldes arv.
Kan vi erstatte syge gener med raske?
”I begyndelsen af 1990´erne troede vi, at vi kunne behandle alle sygdomme med genterapi.Det viste sig at være en hel del sværere, end vi regnede med. Genterapi var ikke bare en mirakelkur. Bivirkningerne viste sig at være voldsomme, og de fleste behandlinger havde ingen effekt. Terapien blev brugt til patienter, hvor vi vidste, hvilke gener, der forårsagede deres sygdomme. Forsøgene gik ikke ud på at reparere eller erstatte de syge gener, men at tilføre raske versioner af de pågældende gener. Et af problemerne var, at patienternes immunsystem reagerede kraftigt, hvilket udløste alvorlige sygdomme som fx kræft. Årsagen var, at de gener, som blev tilført via genterapien, forstyrrede nogle af patienternes egne gener, så cellernes vækst ikke længere var under kontrol. Så lykken var ikke gjort ved blot at tilføre raske gener. Siden er der udviklet langt bedre, og meget mere præcise, metoder. Ud af de 6 mia. byggesten, mennesket har i sin DNA, kan man i dag finde - og korrigere – lige præcis den ene byggesten, man gerne vil korrigere.”
CRISPR – et gennembrud for genteknologien
”Genterapi går i al sin enkelhed ud på at sygdomsbehandle via genoverførsel. Med den nyeste teknologi CRISPR (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats) kan man behandle sygdommens årsag ved at redigere gener, så vi ændrer deres egenskaber. CRISPR er et molekylært værktøj, der kan benyttes til at gå ind og reparere ét specifikt gen. Uden at forstyrre patientens øvrige gener, og derved reduceres risikoen for bivirkninger.”Thomas G. Jensen kalder det for at ”klippe-klistre”. Og selvom det mest af alt lyder som noget, familier hygger sig med op til jul, så er det et rammende udtryk for det, der sker. ”Vi kan faktisk reelt klippe-klistre i arvemassen. Med teknologien kan vi gå ind og klippe en celles DNA over på et helt bestemt sted. Det betyder, at vi kan klippe den del af genet væk, der indeholder fejlen. Vi kan også deaktivere et konkret gen eller indsætte et nyt stykke DNA. Ud over at kunne klippe præcist, benytter teknologien sig af, at cellers molekyler konstant reparerer skader. Derfor bliver hullet i det aktuelle gen nærmest automatisk lappet igen. CRISPR tøver jeg ikke med at kalde et gennembrud, fordi vi hurtigt og effektivt kan ændre de gener, der forårsager sygdom,” forklarer Thomas G. Jensen, og understreger endnu en gang, at teknikken langt fra er klar til at blive udrullet som standardbehandling.
”Status er, at de første forsøg er i gang med mennesker, som har sjældne, arvelige sygdomme, der fx kan give immundefekter. Det er nødvendigt at vide, hvilket gen, der er defekt, for at metoden kan bruges. Når det er sagt, så bliver vi klogere med raketfart lige nu, og jeg er faktisk ikke i tvivl om, at genterapi slår igennem til behandling af mange typer sygdomme – på et tidspunkt. Risikoen for bivirkninger gør, at det er vigtigt ikke blot at give los og bruge genændringer til både behandling og forebyggelse. De gavnlige effekter skal altid overstige risikoen for bivirkninger. Så derfor er det nødvendigt at tage ét skridt ad gangen.”
Bliver organdonation fra grise virkelighed?
”Jo bedre vi bliver til at ændre specifikke gener, jo bedre bliver vi også til at forhindre frastødning af transplanterede organer. Det kan blive relevant i relation til transplantation af organer fra grise,” fortæller Thomas G. Jensen, der mener, at mange kan være interesseret i organer fra grise, fordi mulighederne for at få organer fra mennesker er så begrænsede. ”Folk dør, mens de står på venteliste til fx et hjerte eller en lunge, så hvis eneste alternativ er at modtage et organ fra en gris, så er valget nemt.”Grise er en god mulighed, fordi de har en størrelse, der matcher mennesker. ”Det er vigtigt, at et organ har den rette størrelse, så derfor er grises kropsvolumen ideel i forhold til at være donorer af organer til mennesker. Forskerne er i gang med at avle særlige smågrise til formålet. For at modvirke frastødning af organer, og bivirkninger i form af overførte vira og sygdomme, bliver grisene genmanipuleret med CRISPR-teknologien. Først forsøger forskere ved celle-forsøg at klippe de dele af genomet ud, der indeholder endogene vira, og som har betydning for frastødning. Resultatet er modificerede celler, som derefter bliver sat ind i befrugtede griseæg. De befrugtede æg bliver derefter lagt op i søernes livmoder, og når de så føder deres grise, er der udviklet grise, der kan benyttes til formålet. Forhåbentlig viser det sig at reducere risikoen for, at menneskekroppen afstøder organet fra grisen. Der er allerede udført dyreforsøg med at transplantere hjerte, nyre og bugspytkirtel. På trods af begyndervanskeligheder ser teknologien lovende ud.”
Her er genterapi allerede en dokumenteret succes
Selvom Thomas G. Jensen maner til besindelse i forhold til at kalde genterapi for den nye standard, der kan helbrede mange store folkesygdomme, så er det med begejstring, han fortæller om de felter, hvor genteknologien allerede er så gennemtestet og veldokumenteret, at den gør en forskel for patienterne.”Ved nogle typer af leukæmi er immunterapi kombineret med genterapi særdeles succesfuld. Det er den såkaldte CAR-T behandling, hvor lægerne bruger immunceller, der har fået ændret deres genetiske kode, så de bliver i stand til at finde – og dræbe – kræftceller. Et andet lyspunkt er behandling af den sjældne øjensygdom LCA, der kan medføre blindhed. Her ved vi hvilket gen, der er defekt, og derfor egner genterapi sig perfekt. Der findes mindst én dansk patient, der er blevet behandlet i England. Det er en fordel at behandle sygdommen tidligst muligt, så familier med denne sygdom gør klogt i at tale med deres læge om muligheden. Andre sygdomme, hvor genteknologien ser lovende ud, er visse blødersygdomme og muskelsygdomme. Selvom det er svært at spå, så er jeg sikker på, at flere er på vej,” lyder den opløftende melding fra Thomas G. Jensen.
Perspektiver kontra etiske dilemmaer
Med genterapi kan man reelt flytte arvemateriale fra én organisme og til en anden. Teknisk set er der ingen grænser for, hvordan man kan klippe-klistre sig frem til en ønsket genetisk kode – og dermed kontrollere udformning og funktion af en organisme. Antager vi, at det er en organisme, der forplanter sig, så kan de nye variationer gives i arv, så de spreder sig. På godt – og også på ondt.”Der findes klare grænser for alt, der handler om at genmodificere befrugtede æg eller fostre. Vi kender ikke langtidseffekterne ved at skabe permanente ændringer i arvemassen hos mennesker. Det er også derfor, vi ikke bruger genteknologi til forebyggelse. For hvor går grænsen for, hvilke gen-designede individer, vi så vil se udviklet? Genterapi kan dybest set bruges til optimering af visse menneskelige egenskaber, og her er det, at dilemmaerne bliver store.
Genetikken har ændret grænserne for at reparere, forandre – og måske forbedre – den menneskelige organisme. Og den har åbnet et kig ind i fremtiden for vores risiko for sygdomme. Hvilke veje er der for behandling? For forebyggelse? Hvilke veje kan – og vil – vi gå? Den nye teknologi åbner for mange etiske dilemmaer, som skal tackles i tide.”
